Berawal dari klinik pengobatan masa Pemerintahan Kolonial Belanda tahun 1917, merupakan cikal bakal berdirinya Rumah Sakit di Tulungagung yang mempunyai fungsi memberikan pelayanan pengobatan kepada masyarakat, berlokasi di Jalan Pahlawan Nomor 1 Tulungagung. Pada masa itu Rumah Sakit mengalami pindah lokasi hingga 9 (Sembilan) kali dan pada Tahun 1950 kembali ke lokasi semula.
Seiring dengan perkembangan pelayanan, maka dibutuhkan lahan yang lebih luas. Pada Tahun 1985 berpindah ke Desa Kedungwaru Kecamatan Kedungwaru tepatnya di Jalan Dr.Wahidin Sudiro Husodo Tulungagung dengan Status Rumah Sakit Klas C.
Tahun 1999 berubah status menjadi Rumah Sakit Dr.Iskak Tulungagung dan ditetapkan menjadi Rumah Sakit Unit Swadana berdasarkan Keputusan Menteri Dalam Negeri No: 445.35/1047/1999 tentang Pengesahan Perda Kabupaten Tulungagung No. 3 Tahun 1999.
Pada Tahun 2001 bertepatan dengan peringatan Hari Kesehatan Nasional yang ke 37, RSUD Kabupaten Tulungagung berubah nama menjadi Badan Pelayanan Kesehatan (BPK) Rumah Sakit Dr.Iskak Tulungagung sebagaimana Keputusan Bupati Nomor 954 Tahun 2001.
Tahun 2005, RSUD Dr. Iskak Tulungagung telah menjadi Kelas B Non Pendidikan berdasarkan Keputusan Menkes RI Nomor: 522/Menkes/SK/IV/2005 dan Keputusan Bupati Tulungagung No: 395 Tahun 2005 tentang Penetapan Kelas RSUD Dr. Iskak Tulungagung dari Kelas C menjadi Kelas B Non Pendidikan.
Berdasarkan Undang-undang Nomor 1 Tahun 2004 tentang Perbendaharaan Negara dan Peraturan Pemerintah Nomor 23 tahun 2005 tentang Pengelolaan Keuangan BLUD, RSUD Dr. Iskak Tulungagung ditetapkan sebagai Pola Pengelolaan Keuangan Badan Layanan Umum Daerah dengan status penuh berdasarkan Keputusan Bupati Tulungagung Nomor : 188.45/554/031/2008 tanggal 31 Desember 2008.
Sejak 18 Mei 2015, RSUD Dr. Iskak Tulungagung ditetapkan sebagai Rumah Sakit Rujukan Regional dengan Keputusan Gubernur Jawa Timur Nomor : 188/359/KPTS/013/2015 yang mengampu rujukan dari wilayah Kabupaten Trenggalek, Kota Blitar, Kabupaten Blitar dan Kabupaten Pacitan.
Pada tanggal 25 Mei 2016, RSUD Dr. Iskak Tulungagung ditetapkan sebagai rumah sakit pendidikan dengan Keputusan Menteri Kesehatan Nomor : HK.02.03/I/1147/2016 tentang Penetapan Rumah Sakit Umum Daerah Dr. Iskak Tulungagung Sebagai Rumah Sakit Pendidikan sebagaimana telah ditetapkan kembali dengan Keputusan Menteri Nomor : HK.01.07/MENKES/376/2019 Tentang Penetapan Rumah Sakit Umum Daerah Dr. Iskak Tulungagung Sebagai Rumah Sakit Pendidikan Untuk fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya. (*)
